¿Será la inmunoterapia el tratamiento del futuro para curar y prevenir Alzheimer?

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La enfermedad de Parkinson es una grave patología neurodegenerativa crónica que afecta aproximadamente al 1-2% de las personas mayores de 65 años, aunque no es exclusivo de este grupo etario, pues las condiciones genéticas pueden provocar el Alzheimer familiar en personas de tan solo 30 años.

En cuanto al tratamiento, algunos medicamentos pueden reducir la pérdida de memoria y mejorar la concentración, lo que resulta en una medida paliativa, al mejorar el rendimiento de las neuronas que no han sido afectadas, pero no tienen efecto alguno para detener o ralentizar la destrucción de las células cerebrales, que pueden manifestarse en la pérdida de hasta un 20% del volumen cerebral.

Parte del problema para desarrollar fármacos para tratar el Alzheimer, es que su etiología solo se ha dilucidado parcialmente. Además, esta patología también es difícil de combatir porque, no se ha logrado demostrar fehacientemente que sea causada por un patógeno invasor, sino que es secundaria a una reacción inmunológica que se originaría en el cerebro.

Proteínas alteradas y mutaciones

La enfermedad de Alzheimer se ha relacionado con la síntesis de dos proteínas anómalas, que fueron observadas por el psiquiatra alemán Alois Alzheimer, cuando identificó y estudió esta forma de neurodegeneración a comienzos del siglo XX. 

Una de estas proteínas, llamado beta amiloide, puede plegarse, generando agregados adhesivos que forman placas en el cerebro con capacidad toxigénica sobre las neuronas. El riesgo de plegamiento anómalo de la estructura de la proteína aumenta con la edad de una persona, pero también puede ocurrir en la vida temprana para sujetos con una mutación particular en un gen que codifica la proteína precursora de amiloide (APP),  encargada de regular la conversión de esta molécula en la forma beta amiloide, de la cual se desconoce su actividad biológica.

Las personas que heredan una de estas mutaciones de la APP tienen un 100% de probabilidades de desarrollar Alzheimer, generalmente entre los 40-50 años de edad, por lo que muchos expertos consideran a la proteína beta amiloide como la  principal causa de la enfermedad de Alzheimer.

Pero también existe otra proteína involucrada en la patogénesis del Alzheimer, llamada tau, cuya función reside en mantener funcionales los filamentos de proteínas transportadoras intracelulares llamados microtúbulos. Si tau se pliega anormalmente, estas estructuras se ven alteradas, lo que detiene su funcionamiento y ocasiona no solo la muerte celular, sino que es capaz de propagar la tendencia de plegamiento incorrecto a otras neuronas, generando ovillos “contagiosos”.

Pero aún no se ha determinado cuál de las proteínas es la más importante en la génesis de esta patología, pues más bien parece que combinan sus efectos para ocasionar el deterioro neurológico.

Enfermedad de las encías y riesgo de Alzheimer

Si bien los factores involucrados en el desarrollo del Alzheimer no están claros, un descubrimiento- hecho por investigadores de la empresa biotecnológica Cortexyme, en el sur de San Francisco, y otros asociados- radica en que la bacteria causante de patologías gingivales, la Porphyromonas gingivalis, se encontró en los cerebros de personas que habían muerto a consecuencia del Alzheimer, junto con las gingipaínas, proteínas patogénicas sintetizadas por estos microorganismos, que se cree alteran la función de la proteína tau.

Los científicos reportaron que la infección de ratones con esta bacteria podía desencadenar una enfermedad parecida al Alzheimer, y que los medicamentos bloqueantes de las gingipaínas tenían efecto protector sobre las neuronas de los roedores estudiados.

Inmunoterapia prometedora

La historia cuenta que cuando uno de los pioneros de la inmunoterapia contra el Alzheimer- el ya fallecido Dale Schenk, de Elan Pharmaceuticals en San Francisco- citó a una reunión en la década de 1990 para discutir alternativas para desarrollar tratamientos farmacológicos contra esta patología, donde los miembros del laboratorio enumeraron y escribieron en un pizarrón varios enfoques posibles, en que la idea de una vacuna fue pensada como la peor estrategia, puesto que la enfermedad de Alzheimer se consideraba únicamente el resultado del desgaste producto de la edad y nadie había considerado que tenía alguna relación con el sistema inmunológico.

Sin embargo, Schenk probó esta terapia de todos modos, obteniendo resultados sorprendentes que impactaron profundamente a la comunidad científica. Schenk y su equipo estudiaron ratones con una mutación genética que les produjo una condición similar a la del Alzheimer, con la síntesis de una proteína amiloide defectuosa. Los ratones fueron inoculados con una vacuna consistente en fragmentos de esta proteína, para inducir una respuesta inmune. Sus cuerpos produjeron anticuerpos que atacaron la proteína cuando formaba placas.

Otra observación sorprendente fue que los anticuerpos formados en el organismo eran capaces de pasar del torrente sanguíneo al cerebro, hecho que usualmente no ocurre, debido a que este pasaje está normalmente bloqueado por la presencia de células endoteliales que recubren los capilares del cerebro, formando la barrera hematoencefálica, como una forma de protección. Este trabajo condujo al desarrollo de una vacuna humana llamada AN-1792, que Elan probó en ensayos clínicos, como un prometedor inicio.

En el 2003, uno de los pacientes que había participado del ensayo falleció por causas no relacionadas con el Alzheimer y su cerebro fue examinado post mortem, por un equipo de científicos que incluía a James Nicoll, de la Universidad de Southampton, que había participado en la observación de los resultados del ensayo clínico de Elan Pharmaceuticals, en el que, según sus palabras: “Encontramos evidencia de una extirpación bastante extensa de la placa amiloide”,”Se demostró que el enfoque funcionaba“.

Fox utilizaba la técnica de MRI en cerebros- que proporciona un medio para seguir el curso del Alzheimer y evaluar los tratamientos in vivo- de las pruebas con AN-1792 en fase II,  que evidenciaron áreas de inflamación cerebral en aproximadamente el 6% de los que recibieron el tratamiento, que parecía deberse a una hiperactividad del sistema inmunológico de los propios pacientes. Esto ocasionó síntomas similares a la meningitis, por lo que el ensayo se detuvo, aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron completamente.

Debido a este revés en los hallazgos, la idea debió ser reformulada, debiendo administrarse solamente la cantidad de anticuerpos que se requiera, por lo que este enfoque ha llevado a la creación de una serie de fármacos con base en anticuerpos, potencialmente capaces de atacar las placas amiloides de manera segura. Pero los ensayos clínicos hasta el momento no han producido mejorías en la función cognitiva, quizás debido al empleo de dosis muy bajas.

El fármaco aducanumab– que actualmente está siendo probado por la compañía Biogen- ha evidenciado ciertos progresos en dosis más altas, al mejorar la cognición y eliminar la beta amiloide. Los ensayos a gran escala se completarán en aproximadamente un año.

Pero este tipo de inmunización “pasiva” implica varias dificultades y altos costos,  porque debe administrarse de forma intravenosa regular a los pacientes, por lo tanto, esta modalidad de tratamiento más bien demuestra la utilidad de los anticuerpos como terapia.

Por lo que las vacunas “activas” siguen resultando más atractivas, pese al problema de los efectos inflamatorios, que cada vez se comprenden mejor y es susceptible de evitarse o manejarse exitosamente. 

Pero otro fármaco ha surgido esperanzadoramente en escena: se trata del UB-311, producido por United Neuroscience, con sede en Dublín. Consiste en una molécula artificial similar a la proteína amiloide que induce una respuesta inmune natural, aparentemente, exento de secundarios graves.

Pero aún no se ha determinado si estos tratamientos pueden detener y/o revertir la disminución de la función cerebral causada por la muerte de neuronas en el Alzheimer. 

También se han desarrollado vacunas contra la proteína tau, como la AADvac-1 – creada por Axon Neuroscience en Eslovaquia- que se encuentra en ensayos clínicos de fase II, por lo que sus resultados deberían darse a conocer el próximo año. 

¿Cuándo aplicar la vacuna “anti-Alzheimer”?

Según Fox:”Lo lógico con la vacunación es ir muy temprano”, pues hasta el momento los ensayos con medicamentos han intervenido demasiado tarde, considerando que  la agregación de amiloide puede aparecer incluso 15 años antes de que una persona tenga algún indicio de afección neurodegenerativa. 

Por otro lado, la inmunización de personas sanas sería controvertida, por el riesgo potencial siempre presente de efectos secundarios o respuestas inmunológicas exacerbadas, más aún, si no tienen riesgo conocido de desarrollar Alzheimer.

Si bien aún después de 20 años de estudios en esta área, todavía se desconoce el verdadero alcance y utilidad de las vacunas, pero la evidencia en estudios con animales de que los anticuerpos contra la proteína amiloide pueden prevenir la formación de placas parece indicar que las investigaciones van por buen camino.

Actualmente, se están realizando dos ensayos en base a fármacos que desintegran la placa amiloide en personas con una susceptibilidad genética a padecer Alzheimer temprano, como individuos con la mutación APP.

Todos estos hallazgos llevan a estar optimistas y esperar los resultados que en corto plazo se deberán obtener de todos estos ensayos clínicos en progreso, para que los expertos evalúen los resultados y tomen decisiones importantes en cuanto a inmunoterapia se refiere.

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