Alzheimer: la causa sería una bacteria implicada en las infecciones gingivales

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La enfermedad de Alzheimer (EA) sigue siendo un misterio médico que ocasiona un gran número de casos de demencia a nivel mundial, de la que sólo se tiene un panorama parcial, sin que se le haya podido atribuir una causalidad específica y probada. Mientras que las poblaciones envejecen, esta patología se ha incrementado notablemente, hasta convertirse en la quinta causa de muerte en todo el mundo. 

La EA a menudo se ha relacionado con la acumulación de placas de proteínas amiloides y tau a nivel cerebral, por lo que la hipótesis principal que se maneja es que la enfermedad se debería a un control defectuoso de la síntesis y degradación de estas dos proteínas. Sin embargo, la investigación en los últimos años ha revelado que las personas pueden tener placas de amiloide sin padecer demencia. 

Proteínas y bacterias

Por otro lado, ha aumentado la evidencia de que la función de las proteínas amiloides podría constituir una defensa contra las bacterias , por lo que la reciente caracterización del amiloide-β (Aβ) como un péptido antimicrobiano ha dirigido la atención hacia la identificación de una posible causa infecciosa de la EA, lo que ha llevado a analizar las bacterias que se asocian con en el Alzheimer, en particular las que causan la enfermedad de las encías , reconocida como factor de riesgo importante para esta patología.

Se ha visto la presencia de bacterias asociadas a la enfermedad gingival en los exámenes postmortem de cerebros de las pacientes con Alzheimer, que además han mostrado grados variables de neuroinflamación, pero hasta ahora, no estaba claro si estas bacterias causaban la enfermedad o penetraban secundariamente a causa del daño cerebral existente.

Hallazgos que relacionan P. gingivalis y EA

Dentro de los patógenos que se han asociado con la EA, la Porphyromonas gingivalis -una bacteria implicada en las infecciones gingivales y periodontales, que también se puede encontrar en niveles bajos en el 25% de los individuos sanos sin enfermedad oral- se identificó en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. 

La P. gingivalis es una bacteria anaerobia (que vive sin oxígeno) y cuyos principales factores de virulencia son las enzimas proteolíticas llamadas gingipaínas, que son esenciales para su supervivencia y patogenicidad, al desempeñar un papel esencial en la colonización, la inactivación de las defensas, la adquisición de hierro y nutrientes a través de la destrucción de los tejidos del huésped. 

Varios equipos de investigación han estado evaluando la patogenicidad de la P. gingivalis , y hasta ahora han descubierto que es capaz de invadir e inflamar las regiones cerebrales afectadas por el Alzheimer; que las infecciones de las encías pueden empeorar los síntomas en ratones con Alzheimer y que además puede causar inflamación cerebral similar al Alzheimer, daño neural y placas amiloides en ratones sanos .

En un nuevo estudio realizado por Cortexyme , una empresa farmacéutica en San Francisco, California, reportó en la revista Science Advances, haber encontrado gingipaínas en el 96% de las 54 muestras de cerebro de Alzheimer que examinaron, e indicó la presencia de la bacteria en el ADN de los tres cerebros que examinaron.

Este equipo había descubierto previamente que  P. gingivalis  invade activamente los cerebros de ratones con infecciones de las encías, agregando en este nuevo estudio la demostración de que las gingipaínas cortan la proteína tau, lo que les permite matar neuronas y causar demencia.

Estas bacterias y sus enzimas se encontraron en niveles más altos en aquellos pacientes que habían experimentado un mayor deterioro cognitivo y que presentaban acumulaciones de amiloide y tau. El equipo también encontró la bacteria en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de personas con Alzheimer.

Cuando el equipo transmitió la enfermedad de las encías a P. gingivalis a ratones, provocó una infección cerebral, con producción de amiloide, marañas de proteína tau y daño neuronal en las regiones y nervios que son usualmente afectados por el Alzheimer.

Los modelos de infección oral de ratones con P. gingivalis dieron como resultado una infección cerebral y la activación de la vía del complemento (un tipo de respuesta inmunitaria), que no ocurrió con otras dos bacterias presentes en la cavidad oral.

Por lo que los investigadores manejan la hipótesis que la infección por P. gingivalis actúa en la patogénesis de la EA a través de la secreción de gingipaínas para promover el daño neuronal, puesto que encontraron que la reactividad inmunológica de la gingipaína en cerebros con EA fue significativamente más elevada, comparativamente con los cerebros de individuos sin EA (grupo control), como explica la investigadora Casey Lynch: “la enfermedad de Alzheimer afecta a las personas que acumulan gingipaínas y daños en el cerebro lo suficientemente rápido como para desarrollar síntomas durante su vida“, “Creemos que esta es una hipótesis universal de la patogénesis“.

Además, identificaron el ADN de P. gingivalis en los cerebros con EA y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los sujetos vivos diagnosticados con EA, lo que sugiere que el ADN del P. gingivalis en el LCR puede servir como un marcador específico de diagnóstico diferencial con otras patologías neurodegenerativas. 

Bloqueo de gingipaínas: un esperanzador tratamiento y vacuna

Se ha visto que pese a llevarse a cabo un tratamiento con antibióticos de amplio espectro, rara vez se erradica a P. gingivalis, por el contrario, puede conducir a resistencia bacteriana. Pero se ha visto que el bloqueo de la actividad proteolítica de la gingipaína con péptidos cortos reduce la virulencia de P. gingivalis.

Para bloquear esta neurotoxicidad, el equipo de Cortexyme diseñó y sintetizó inhibidores de moléculas proteínicas pequeñas (péptidos) dirigidos específicamente a las gingipaínas. Esta inhibición redujo la cantidad de  P. gingivalis en la infección cerebral, además de bloquear la producción de varios tipos de proteínas amiloides Aβ, reducción de la neuroinflamación y la recuperación de neuronas pertenecientes al hipocampo. 

Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de gingipaína podrían ser valiosos para tratar la colonización cerebral y la neurodegeneración ocasionada por  P. gingivalis en la enfermedad de Alzheimer.

Los científicos de Cortexyme informaron en octubre que los bloqueadores más eficaces de gingipaínas habían pasado las pruebas iniciales de seguridad para los pacientes, además de lograr ingresar en el cerebro. También estos bloqueadores habían mostrado evidencias de mejorías en los participantes con Alzheimer.

Se espera que a finales de este año, la farmacéutica lanzará un ensayo más amplio del fármaco, buscando la presencia de P. gingivalis en el LCR  y evaluando mejoras cognitivas, antes y después del tratamiento. También planean probar su efectividad en el tratamiento de la enfermedad de las encías.

Estos descubrimientos en base a la patogénesis de la P. gingivalis y la EA han llevado a  un equipo en Melbourne a desarrollar una vacuna contra esta bacteria, cuyas pruebas comenzaron en el 2018, que si fuera capaz de prevenir la enfermedad de las encías sería un gran aporte a la ciencia, pero si también pudiera prevenir y/o detener la enfermedad de Alzheimer, se transformaría en un hito científico a nivel mundial.