Mutación genética protege a una mujer colombiana contra el Alzheimer | Nación Farma

Mutación genética protege a una mujer colombiana contra el Alzheimer

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Para el Alzheimer se han evidenciado dos tipos de enfermedad según su edad de aparición, como es el caso esporádico -que no aparece hasta los 65 años- y el tipo genético, donde las personas presentan deterioro cognitivo leve a los 44 años y demencia a los 50.

Los investigadores conocen desde hace un tiempo algunos genes asociados con la enfermedad de Alzheimer, algunos aumentan la probabilidad de desarrollar la enfermedad (genes de riesgo); otros- que son raros- aseguran que el portador desarrollará la enfermedad (genes determinantes). Sin embargo, los factores de riesgo genéticos son solo uno de los factores que intervienen en la aparición de esta patología.

Dentro de los genes, el APOE, que codifica a la proteína del mismo nombre, es considerado el factor de riesgo genético más poderoso para el Alzheimer, tiene tres formas comunes: una variante llamada APOE2, que reduce el riesgo de la enfermedad; la variante más común, APOE3, que no ejerce influencia y el gen APOE4, que aumenta dicho riesgo, pues se ha observado que aproximadamente la mitad de las personas que padecen la enfermedad tienen por lo menos una copia de esta variante.

Los investigadores han considerado desde hace mucho tiempo elaborar terapias dirigidas a estos genes, pero muchos científicos cuestionan esta alternativa terapéutica, pues la proteína APOE posee tantas funciones- como la de unirse y transportar lípidos- que parece ser un tanto confuso y aún desconocido su rol en la enfermedad de Alzheimer.

Mutaciones del APOE

Una mutación que afecta al APOE, conocida como Christchurch, fue descubierta en 1987 y se sabe que ocurre en una región separada de las que determinan el tipo APOE2, 3 ó 4. 

Investigaciones posteriores descubrieron que la mutación Christchurch- al igual que la mutación protectora APOE2 más frecuente- afecta la capacidad de la APOE de unirse y remover los lípidos, lo que puede conducir a dislipidemias y a enfermedades cardiovasculares.

Los investigadores también encontraron que la mutación evita que APOE se una fuertemente a otras moléculas llamadas proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG), que recubren las neuronas y otras células.

Se sabe que APOE2 también puede afectar la capacidad de la proteína para unirse a HSPG, sin embargo, cómo eso podría proteger contra el Alzheimer no está claro, aunque una reciente investigación sugiere que la proteína tóxica tau se vale de la HSPG para propagarse entre las células; esto implicaría que cuanto menos APOE se une a los HSPG, más difícil es que tau se propague.

La APOE4 parece favorecer la formación de placas adhesivas de la proteína beta-amiloide que obstruye las sinapsis en la enfermedad de Alzheimer. Pero los poderosos fármacos que destruyen los amiloides no han logrado beneficiar a los pacientes en ensayos clínicos.

El sorprendente caso de la mujer colombiana

En el 2016, una mujer de 73 años de Medellín, Colombia (cuya identidad se mantiene reservada), viajó a Boston para que un grupo de investigadores pudieran escanear su cerebro, analizar su sangre y estudiar su genoma, pues ella era portadora de una mutación genética que había causado que muchos miembros de su familia desarrollaran demencia en la mediana edad, pero ella, excepcionalmente, había evitado la enfermedad durante varias décadas, ya que recién a los 70 años había empezado a manifestar los primeros síntomas del Alzheimer. 

En la tomografía por emisión de positrones que le realizaron al cerebro de la mujer, las imágenes revelaron la mayor acumulación de amiloide, comparativamente con los otros miembro de la familia que fueron escaneados, hecho que fue muy sorprendente. Pero no encontraron signos de daños importantes en las neuronas ni una mínima acumulación de la proteína tau mal plegada, que forman ovillos, otro sello distintivo del Alzheimer. 

La mutación protectora

La mujer participó en un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Antioquia en Medellín, que ha estado rastreado a unos 6,000 miembros de su extensa familia. Los hallazgos indican que aproximadamente una quinta parte de los familiares estudiados eran portadores de una mutación rara, presente en el gen APOE llamado presenilina 1, que generalmente causa demencia a finales de la cuarta década de vida.

Por su parte, la secuenciación del genoma de esta anciana reveló dos copias de una mutación rara en el gen APOE , la mutación APOE3 Christchurch (R136S) informaron los investigadores en Nature Medicine

Los científicos postulan que esta mutación pudo haber actuado como un factor protector ante el Alzheimer, aunque no pueden demostrar que esta mutación por sí sola evitó la enfermedad. 

El caso de esta mujer colombiana sugiere otras formas en que la proteína APOE podría afectar el riesgo de padecer Alzheimer, puesto que ella, a pesar de que también portaba la mutación desarrolló la enfermedad con bastante posterioridad a lo esperado, por lo que uno de los autores, el biólogo celular Joseph Arboleda-Velásquez, de la escuela de medicina de Harvard en Boston manifiestó: “Ella definitivamente es un caso atípico”.

Además, en base a los conocimientos que se tienen sobre la enfermedad, cualquier tipo de protección que tuviera esta mujer no dependía de mantener el cerebro libre de amiloide, pero en cambio, su caso apoya la idea de que tau tiene papel fundamental en las manifestaciones clínicas del Alzheimer.

Potenciales aplicaciones del hallazgo

Este estudio llama la atención sobre el potencial de prevenir o tratar el Alzheimer al dirigirse a la APOE, porque si el hecho de obstaculizar la unión normal de APOE realmente evitó su enfermedad de Alzheimer, los futuros tratamientos podrían tratar de imitar ese efecto. 

Existen varios posibles enfoques terapéuticos: uno podría consistir en el diseño y uso de un anticuerpo o molécula pequeña que pudiera adherirse a la proteína APOE para interferir con la unión. En cuanto a la edición de genes, se podría cambiar la estructura del gen APOE para imitar la variante de Christchurch. Otra alternativa sería recurrir al “silenciamiento genético”, que podría reducir la síntesis de la APOE.

Si bien estos hallazgos son esperanzadores para propiciar nuevas terapias contra el Alzheimer, hay que considerar que la mutación de Christchurch podría tener efectos protectores no relacionados con HSPG y además, es posible que otros genes- aún desconocidos- también ejerzan un efecto protector en el caso de esta mujer.