Nuevos enfoques terapéuticos para la enfermedad de Huntington

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La enfermedad de Huntington es una grave patología neurodegenerativa hereditaria de desenlace fatal, cuya causa es una mutación en una pequeña porción del cromosoma 4, que contiene el gen que codifica para la proteína huntingtina (gen Htt).

La mutación del gen Htt implica la existencia de un segmento de ADN con repeticiones adicionales del triplete CAG, que codifica para el aminoácido glutamina, dando como resultados varias poliglutaminas. Cuanto mayor es el número de repeticiones adicionales de este segmento codificante, más propensa es la proteína huntingtina a sufrir plegamientos y formar agregados patógenos de fibrillas de amiloide en el cerebro.

En las células afectadas y las regiones cerebrales a las cuales pertenecen, estas largas proteínas fibrosas se siguen acumulando, hecho que interfiere con la normal realización de muchas funciones celulares claves.

En la actualidad, no existe ninguna terapia capaz de frenar la destrucción y disfunción de las células cerebrales, la  medicación disponible- como neurolépticos, sedantes y antidepresivos- sólo sirve como un paliativo de la sintomatología, así como la cirugía cerebral puede disminuir, dentro de ciertos límites, el progreso de la enfermedad.

Recientemente, con el uso de un nuevo enfoque terapéutico, los científicos se centran en reducir la formación de placas amiloides en el cerebro, pero hasta el momento, los científicos aún no han logrado resultados exitosos en la supresión del proceso patogénico, así como tampoco había quedado en claro si las fibrillas proteicas se pueden desagregar una vez que se han formado.

El descubrimiento alemán clave

Los científicos del Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) de Berlín, en colaboración con sus colegas del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular (MDC) y del Hospital Universitario Charité, descubrieron un mecanismo natural mediado por chaperonas, que además de suprimir la construcción de fibrillas de amiloide patógenas intracelulares, también logra que se desagreguen una vez que se han formado.

El rol de estas proteínas, del tipo de las chaperonas, podría convertirlas muy pronto en elementos cruciales de los nuevos enfoques terapéuticos para la enfermedad de Huntington. Estos hallazgos fueron publicados en la EMBO Journal.

Las chaperonas ordenan la función de las proteínas

Esta supresión y reversión de la formación de fibrillas Htt posibilitaría, por lo tanto, el control del proceso etiopatogénico de la enfermedad de Huntington.

Desde hace tiempo se sabe que las chaperonas forman parte de un numeroso grupo de familias de proteínas no relacionadas, cuya función básica es la de estabilizar las proteínas en su proceso de ensamblaje, plegamiento/desplegamiento y translocación a través de membranas, además tienen la capacidad de ayudar a otras proteínas a evitar contactos inadecuados o agregaciones de residuos hidrofóbicos expuestos en la superficie, entre otras.

El equipo, liderado por la Dra. Janine Kirstein (FMP), descubrió que un complejo de tres chaperonas moleculares está involucrado en el mecanismo de la acumulación de Htt, como cuenta :”Pudimos demostrar que el complejo chaperón trimérico de Hsc70, DNAJB1 y Apg2 es capaz de suprimir por completo la formación de fibrillas de Htt. El mismo complejo de chaperonas también puede desagregar las fibrillas Htt. Esta eliminación de placa abre nuevos espacios para los enfoques terapéuticos“.

Ensayos y descubrimientos

Un innovador ensayo diseñado para el seguimiento de la formación de fibrillas Htt basado en fluorescencia fue desarrollado en el laboratorio de Erich Wanker (MDC), lo que permitió a los científicos evaluar el impacto de las chaperonas individuales y complejos de chaperonas en la agregación de proteínas Htt, que ayudó a identificar a los compuestos claves en este proceso.

La sobreexpresión de la chaperona DNAJB1 (que probablemente sea el factor limitante), del complejo de las tres chaperonas dio como resultado una reducción significativa de la agregación de fibrillas Htt en cultivos celulares.

Además, el equipo de científicos logró demostrar la relevancia de las chaperonas que han sido identificadas en células madre pluripotenciales inducidas (iPSCs) que han sido obtenidas de pacientes que padecen la enfermedad de Huntington.

Planificación a futuro

La Dra. Kirstein, líder de grupo de investigadores, adelanta algunos de los planes para trabajar con el objetivo de lograr el descubrimiento de un enfoque de terapia práctica: “Estos datos también muestran el valor de las chaperonas como objetivos farmacológicos. En colaboración con la unidad de cribado del FMP, planeamos detectar agentes activos, que inducirá específicamente a las tres chaperonas identificadas o impulsará su cooperación“. “Es muy posible que las chaperonas desempeñen un papel no solo en la enfermedad de Huntington, sino también en otras patologías de tipo  neurodegenerativas, por lo cual, los científicos extenderán su investigación también a otras proteínas amiloides tales como beta amiloide y tau, asociadas a la enfermedad de Alzheimer o TDP-43 en casos de ALS (esclerosis lateral amiotrófica)”.