Nuevo fármaco para Alzheimer supera la primera fase de ensayos en humanos

La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia en el mundo, cifra que aumenta con el incremento de la población mayor.

Los últimos datos de la Asociación de Alzheimer sugieren que ahora hay 5,8 millones de personas que viven con la enfermedad de Alzheimer tan solo en los Estados Unidos.

Hace un tiempo existía debate sobre la etiopatogenia del Alzheimer, pero los científicos han acordado recientemente que los grupos de oligómeros beta-amiloides son la causa más probable de esta patología.

Estos oligómeros son una forma tóxica agregada de monómeros beta-amiloides naturales, que en forma aislada no revisten toxicidad alguna, pero según transcurre el tiempo la probabilidad que se vayan aglomerando en oligómeros aumenta, hecho que podría explicar la razón por la cual la edad es el mayor factor de riesgo para desarrollar esta enfermedad.

Estos oligómeros beta-amiloides interrumpen el normal funcionamiento de las neuronas, además pueden autoreplicarse y diseminarse fácilmente por todo el cerebro.

Además, estas proteínas anómalas no solo se asocian con el Alzheimer, sino también con el Parkinson y muchas otras enfermedades degenerativas en los seres humanos.

Si bien el cerebro dispone de mecanismos de «eliminación de desechos» para elminar estas proteínas defectuosas,  a medida que envejecemos, el cerebro va perdiendo gradualmente la capacidad de deshacerse de los depósitos de residuos potencialmente peligrosos, que puede llevar a desarrollar este tipo de patologías, hecho avalado por un estudio de reciente publicación, que identificó genes que relacionan el sistema de eliminación de desechos del cerebro con la enfermedad de Alzheimer.

Muchos fármacos que se perfilan como candidatos para tratar la enfermedad de Alzheimer que han demostrado ser muy prometedores en los estudios preclínicos, han fallado en los ensayos en humanos, pues no han podido confirmar su eficacia y seguridad, además de no demostrar un punto fundamental que busca la terapia: mejoras cognitivas, tanto a nivel de la memoria y del pensamiento.

El ensayo esperanzador

Los investigadores de Forschungszentrum Jülich y Heinrich Heine University Düsseldorf, de Alemania, desarrollaron un fármaco llamado PRI-002 (acetato de Contraloid), que actúa despolimerizando los oligómeros beta-amiloides tóxicos.

El equipo había demostrado en un estudio preclínico que apareció en línea en 2018 en la revista Molecular Neurobiology, que el medicamento podía reducir significativamente los signos y síntomas en ratones de mayor edad- que habían sido diseñados genéticamente al insertar un gen humano mutante- para desarrollar una enfermedad parecida al Alzheimer.

En el ensayo clínico de fase 1 que se completó recientemente, los voluntarios sanos tomaron dosis diarias de PRI-002 durante 4 semanas. Los resultados evidencian que el medicamento es seguro para uso humano.

El ensayo de fase 1 de PRI-002 completó dos etapas: el de dosis única ascendente (SAD, por sus siglas en inglés), al que suele seguirle un estudio de dosis múltiple ascendente (MAD, por sus siglas en inglés) que, como su nombre indica, implica la administración de múltiples dosis por participante. La etapa SAD, que finalizó en julio de 2018, demostró que una dosis única del medicamento era segura y bien tolerada. Los investigadores ahora han informado que la etapa MAD se completó en abril de 2019

Señalan que las dosis diarias administradas por vía oral de hasta 320 miligramos de PRI-002 demostraron «excelentes perfiles de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética«. Pasar esta etapa de prueba en humanos significa que el fármaco candidato ahora puede proceder a un ensayo de fase 2 para evaluar su efectividad en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

En los estudios preclínicos, en palabras de la Dra. Janine Kutzsche- que trabaja junto a Willbold- el equipo fue «capaz de demostrar que los ratones con síntomas similares a los de la enfermedad de Alzheimer tuvieron una mejoría en el rendimiento cognitivo después del tratamiento con PRI-002«, es más, las mejoras fueron tan grandes que se les dificultaba distinguir el rendimiento de la memoria de los ratones transgénicos que tomaron el medicamento en relación a los ratones sanos.
Incluso los ratones muy mayores a los que dieron el medicamento evidenciaron mejoras en los «déficits de memoria y cognición«, «Claramente bajo condiciones no preventivas«, dice Willbold.

Mecanismo de acción

Willbold dice que la razón probable de que otros fármacos no hayan funcionado de la manera esperada en los ensayos es que estos estudios utilizaron enzimas para reducir la formación de monómeros beta-amiloides de la proteína precursora, o usaron anticuerpos para que el sistema inmunológico atacara al beta-amiloide.

Pero PRI-002 funciona de una manera diferente: hace que los oligómeros beta-amiloides se despolimericen en sus monómeros no tóxicos constituyentes, logrando así restablecer la normalidad proteica, sin tener que involucrar al sistema inmunológico, que a veces puede generar reacciones indeseadas.

Una característica de PRI-002 es que pertenece a una nueva clase de medicamento llamado D-péptido, que corresponde a imágenes especulares (un tipo de isómeros espaciales) de sus equivalentes naturales (L- péptidos, que se encuentran en los humanos), una característica que dificulta que el cuerpo los elimine, dándoles una ventaja farmacológica muy útil, pues le brinda una mejor oportunidad de ingresar al cerebro y ejercer su acción antes de que el cuerpo pueda degradarlo y eliminarlo. También significa que es lo suficientemente estable como para tomarse como un medicamento de presentación oral, ya sea en forma de tableta o cápsula, sin que el aparato digestivo lo transforme. Además, esta es una forma más fácil de ingerir para las personas mayores.

«Nuestro próximo objetivo es la prueba de eficacia en los pacientes«, dice el Prof. Dr. Dieter Willbold, director del Instituto de Bioquímica Estructural de Forschungszentrum Jülich y del Instituto de Biología Física de la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf.

Él y sus colegas planean continuar con la siguiente etapa de las pruebas clínicas a través de Priavoid, una compañía privada que ellos y otros de ambos centros de investigación crearon en 2017 para desarrollar medicamentos para tratar enfermedades neurológicas graves, esperando poder lograr resultados exitosos, que sean aplicables en un corto plazo a los pacientes afectados por el Alzheimer.