¿Por qué la nimesulida fue prohibida en México?

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El 30 de mayo del 2019, la Dirección Ejecutiva de Farmacopea y Farmacovigilancia (DEFFV) informó sobre los riesgos de hepatotoxicidad grave derivada del consumo y del uso de medicamentos con nimesulida en México. Por este mtoivo, la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) restringió su venta. Además, recomendó emplear otras alternativas farmacológicas efectivas.

Qué es la nimesulida y para qué sirve

La nimesulida, llamada comercialmente Severin NF, es un antinflamatorio no esteroideo (AINE) con propiedades analgésicas y antipiréticas. Se emplea para aliviar la fiebre, el dolor y la inflamación producidos por infecciones agudas en las vías respiratorias.

Se utiliza, del mismo modo, como analgésico en los siguientes casos:

  • Dismenorrea primaria (cólicos menstruales)
  • Artritis reumatoidea
  • Esguinces
  • Luxaciones
  • Fracturas
  • Mialgias
  • Artralgias traumáticas
  • Artritis reumatoide
  • Osteoartritis (artrosis)
  • Bursitis
  • Intervenciones quirúrgicas
  • Trauma posoperatorio
  • Tromboflebitis
  • Desórdenes ginecológicos
  • Dolor asociado a procesos oncológicos
  • Malestar asociado a procesos eruptivos cutáneos y mucosos secundarios
  • Dolor en la zona de aplicación de una vacuna

Su mecanismo de acción se basa en actuar,como otros AINEs, inhibiendo selectivamente la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2). Esto bloquea la biosíntesis de prostaglandinas, mediadoras de la inflamación y generadoras de dolor.

Su efecto clínico comienza a la hora de ser administrado y puede durar hasta 12 horas tras su ingesta.

Adicionalmente, se ha demostrado que neutraliza el ácido hipocloroso que constituye el agente más tóxico y agravante de la inflamación.

En la osteoartritis (artrosis) evita la degradación de diversas proteínas del tejido conectivo, como el colágeno, la elastina y proteoglicanos. Esto reduce la degradación de la matriz cartilaginosa de la articulación y retarda su daño.

Contraindicaciones y efectos secundarios

De acuerdo con la Facultad de Medicina de la UNAM, la nimesulida está contraindicada en pacientes con hipersensiblidad o alergia a su principio activo, al ácido acetilsalicílico (Aspirina) o a otros fármacos antinflamatorios, como naproxeno, ketoprofeno, indometacina, ibuprofeno. Su contraindicación es estricta en pacientes con cardiopatías o con hipertensión arterial severa.

A pesar de que la investigación experimental con la nimesulida no ha demostrado toxicidad ni efectos teratogénicos durante la gestación, se recomienda evitar su uso en el embarazo y en la lactancia.

También debe ser evitado por personas con úlcera gástrica, hemorragia en el tracto gastrointestinal o insuficiencia cardíaca, hepática o renal grave.

Los efectos secundarios más comunes debido al tratamiento con nimesulida son diarrea, pirosis (ardor gastroesofágico), distensión abdominal, gastritis, vómitos y náuseas.

De forma más rara, puede ocurrir erupción cutánea tipo alérgica, mareos, vértigo, sudoración excesiva, somnolencia, hipertensión arterial y edema.

El uso de la nimesulida está contraindicada en niños, por lo que debe ser utilizada solo a partir de los 12 años. Tampoco debe ser empleada en mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Interacciones con otros fármacos

La nimesulida puede tener efecto sinérgico con varios fármacos, por lo que debe ser informado al médico. Estos son algunos casos:

  • Antihipertensivos
  • Anticoagulantes orales (del tipo cumarínico)
  • Metotrexato (antineoplásico)
  • Sales de litio (antimaníaco)
  • Furosemida (diurético)
  • Otros que no requieren receta médica

La ingesta de dos o más antinflamatorios no esteroides o salicilatos en conjunto puede aumentar el riesgo de efectos adversos. Esto depende de la dosis de medicamentos que se tome cada día y del tiempo que lleve la administración simultánea.

Los riesgos hepáticos de la nimesulida

La enfermedad hepática inducida por fármacos (DILI) si bien es una condición poco frecuente, puede explicar el 40 %-50 % de las insuficiencias hepáticas agudas.

La DILI causa colestasis (interrupción o disminución del flujo de bilis en el hígado) en un 20 %-40 %, generado por la inhibición de sustancias transportadoras que regulan la síntesis de bilis. Esta reducción en la actividad es ocasionada en forma directa o indirecta por los medicamentos y sus metabolitos, por variaciones genéticas y por otros factores de riesgo propios del paciente.

Además se incrementan los valores del pigmento de síntesis hepática llamado bilirrubina. O puede llegar hasta la insuficiencia hepática aguda con un crónico con desenlace fatal.

Los AINEs, en general, pueden producir daño hepático como resultado de una desconocida reacción por parte del paciente. Se supone que existen mecanismos de tipo inmunológicos o de hipersensibilidad que son responsables de las lesiones hepáticas.

Se sabe que la hepatotoxicidad causada por nimesulida no es dependiente de la dosis, sino de las características propias del sujeto.

Esto se produciría tras un período variable de administración de 1 a 5 semanas. Posteriormente, habría una exacerbación del daño que resurgiría tras la readministración del fármaco. El agravamiento puede acompañarse al final por un cuadro clínico que incluye fiebre, exantema cutáneo y eosinofilia. Por su parte, en el hígado se producen lesiones histológicas con un infiltrado eosinofílico o de células granulomatosas.

Se sabe que la nimesulida induce lesiones similares, probablemente producidas por estos mismos mecanismos. Se conoce que la nimesulida es degradada en el hígado en varios metabolitos, los cuales son excretados por la orina y por las heces.

La existencia de rutas metabólicas aberrantes del medicamento en pacientes susceptibles inducirían la generación de metabolitos hepatotóxicos. Se cree que estos pueden ser los causantes del daño hepático a través de la formación de sustancias inmunógenas que desencadenan una reacción de tipo inmunológico.

A estos daños tisulares se suma la colestasis, que podría inducir la acumulación de metabolitos tóxicos e incrementar la susceptibilidad para el desarrollo y el agravamiento de las lesiones hepáticas.

La hepatotoxicidad genera deficiencias o falta en la síntesis de una enormidad de compuestos vitales para el organismo, como son los factores de coagulación, proteínas con variadas funciones y la bilis, necesaria para la digestión de los lípidos. Por lo tanto, dependiendo de la extensión y de la gravedad de las lesiones, puede desencadenar fallas orgánicas, multisistémicas o terminar en muerte.

La nimesulida en el mundo

Mientras que en países como Estados Unidos jamás hubo un registro de aprobación de la nimesulida por parte de la Food and Drugs Administration (FDA), en Australia su venta está vetada. En España y en Finlandia suspendieron su distribución en el 2002, debido a los peligros de hepatotoxicidad.

Con respecto a la aprobación de su comercialización, nimesulida nunca fue aprobada en Canadá, Australia, Reino Unido y Nueva Zelanda, debido a la gran preocupación por su perfil de seguridad.

En 2011, el Comité Francés de fármaco-economía dio de baja a aquellos medicamentos que contenían nimesulida en su formulación. Esto significó que fueran eliminados del listado de medicamentos aprobados para reembolso y para uso institucional de las diferentes entidades sanitarias, con la intención de reducir el número de prescripciones.

Como consecuencia, las compañías farmacéuticas suspendieran su venta en el país a finales del 2013.

Por su parte, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), en el 2012, divulgó la conclusión de su revisión sobre la seguridad de nimesulida y determinó que, en comparación con otros AINEs, tiene mayor riesgo de toxicidad hepática.

Sin embargo, la relación beneficio versus riesgo se ha mantenido positiva según los criterios de esta agencia, por lo que se continúa con el uso para el dolor agudo y para la dismenorrea, pero no así para casos de dolor debido a osteoartritis.

En otras agencias europeas, como la de Finlandia, se suspendió la comercialización de nimesulida, mientras que en Portugal y en Italia su comercialización está limitada a un máximo de 7 o 15 días, respectivamente. Se usa para el tratamiento del dolor agudo y en dismenorrea primaria severa, con una dosis máxima diaria de 200 mg, y solo después de la valoración y de la autorización del médico para cada paciente en particular.

Prohibición de nimesulida en Latinoamérica

Sin embargo, en los países latinoamericanos, las medidas regulatorias tomadas por las agencias sanitarias difieren entre los distintos países y no existe unanimidad ni uniformidad en cuanto a las restricciones tomadas para disminuir el riesgo de hepatotoxicidad.

En 2009, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de Argentina ordenó la prohibición de todos los medicamentos que contenían nimesulida, ya sea como único ingrediente activo o en asociación con otros medicamentos.

Por su parte, otros países emitieron recomendaciones para su uso entre la población adulta y contraindicaron su ingesta en menores de 12 años. Estos fueron Brasil (2005) y Colombia (2013).

Con respecto a la información aportada por otras agencias latinoamericanas, en el caso de Perú, Paraguay y Panamá, la nimesulida se retiró definitivamente del mercado en 2007, 2011 y 2015, respectivamente.

Recién en el 2017, el Instituto de Salud Pública de Chile (ISP) suspendió la distribución de dicho medicamento.

México también retiró la nimesulida

La alerta sobre la hepatotoxicidad por nimesulida se ha dado repetidamente en México. Pero, finalmente, el 7 de noviembre del 2012, la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) comunicó la suspensión de la comercialización y la distribución de la nimesulida de uso pediátrico.

Además, remitió las siguientes recomendaciones:

  • Solicitar al personal médico no prescribir medicamentos con nimesulida y considerar otras alternativas terapéuticas.
  • Reportar a la COFEPRIS cualquier reacción adversa por el uso de nimesulida.
  • Consultar a profesionales médicos sobre este tratamiento y sus opciones.

Posteriormente, en el 2019, derivado del análisis del perfil de seguridad realizado por la Dirección Ejecutiva de Farmacopea y Farmacovigilancia (DEFFV), esta entidad determinó que no es favorable la relación beneficio versus riesgo o el grado de seguridad de los medicamentos que contienen dentro de su formulación el principio activo denominado nimesulida.

Además, apoyando estas decisiones de las distintas entidades sanitarias de los países, existen varios AINEs con un perfil de seguridad que puede reemplazar de manera satisfactoria a este fármaco, sin los riesgos de toxicidad hepática tan temidos de la nimesulida.