Medicamento mejora los niveles de dopamina en pacientes con Parkinson

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La  enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común, después del Alzheimer, que ocasiona variados síntomas. 

Esta patología se caracteriza por la pérdida de neuronas productoras de dopamina en la pars compacta de la sustancia negra y por la formación de inclusiones intracelulares conocidas como cuerpos de Lewy (LB), que contienen principalmente agregados de la proteína alfa-sinucleína.

Cuando esta proteína se pliega de manera anómala, impide la normal liberación cerebral del neurotransmisor dopamina, a partir de las vesículas de almacenamiento. 

Dopamina y Parkinson

Este déficit de dopamina provoca síntomas motores como la coordinación muscular deteriorada y temblor, que se ve comúnmente en el Parkinson.

Se ha observado que los niveles oligómeros de alfa-sinucleína en líquido cefalorraquídeo (LCR) aumentan en la EP, en comparación con los controles pareados de edad avanzada.

Existen dos metabolitos primarios del metabolismo de la dopamina, el ácido homovanílico (HVA) y el ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), cuyos niveles podrían indicar cuánta dopamina se estaba usando en el cerebro.

Se ha demostrado que la disminución de los niveles de DOPAC en LCR es un marcador temprano para la EP, mientras que se ha comprobado que HVA está disminuido en el LCR de los pacientes con EP, en comparación con los controles. 

Tasigna y alfa-sinucleína

Existe un fármaco, el nilotinib (Tasigna) de laboratorio Novartis (un inhibidor de la enzima tirosina quinasa) que fue aprobado por la FDA para tratar la leucemia mieloide crónica a una dosis de hasta 400 mg por día. 

Un equipo de investigadores dirigido por Charbel Moussa demostró por primera vez el potencial antineurodegenerativo de Tasigna en el 2013, luego de haber probado el medicamento en ratones que sobrexpresaban alfa-sinucleína. 

El nilotinib reduce significativamente la alfa-sinucleína total en plasma y parece reducir la proporción proteica oligomérica en LCR/alfa-sinucleína total. 

Por lo tanto, la medición en el LCR de la concentración de HVA y DOPAC, así como los niveles de alfa-sinucleína, pueden actuar como un indicador del efecto farmacodinámico del tratamiento con nilotinib en la EP.

Obtención de nuevos datos

Los investigadores de la Georgetown University, que venían trabajando con este fármaco y con la EP desde hace algún tiempo, realizaron un ensayo con 75 pacientes con Parkinson, los cuales fueron divididos en tres grupos que recibieron 150 mg o 300 mg de Tasigna, o un placebo. 

El objetivo de este ensayo en fase 2 fue pensado principalmente para determinar si el medicamento podría administrarse de manera segura a pacientes con Parkinson moderadamente grave, en dosis más bajas, y seguir siendo efectivo.

Para ello, los investigadores también midieron los resultados clínicos y recolectaron biomarcadores del LCR de los pacientes.

El reclutamiento de pacientes comenzó el 17 de mayo de 2017 y finalizó el 28 de abril de 2018, mientras que el seguimiento culminó el 10 de agosto de 2019.

Nilotinib y sus efectos en EP

Los investigadores informaron un aumento en la dopamina entre los pacientes del ensayo que estaban tomando Tasigna (nilotinib). 

Ese aumento en la dopamina junto con una disminución en las proteínas neurotóxicas puede explicar cómo Tasigna puede lograr mejoras del funcionamiento motor y no motor, informaron en la revista JAMA Neurology.

Descubrieron que los pacientes que tomaban Tasigna tenían un 20 % menos de alfa-sinucleína y un 30 % menos de tau, otra proteína cerebral tóxica. 

Los pacientes también exhibían un 50 % más de metabolitos de dopamina, una señal de que eliminar las proteínas neurotóxicas puede aumentar la capacidad del cerebro para utilizar dopamina.

Después de 15 meses, la capacidad motora mejoró entre los pacientes con la dosis más baja de Tasigna, mientras que los que tomaron placebo o la dosis más alta del medicamento permanecieron estables. Todas las personas con Tasigna informaron una mejora en la calidad de vida.

Los resultados sugirieron que Tasigna “estabilizó la enfermedad, un posible efecto modificador de la enfermedad que no hemos observado con ningún otro agente”, dijo el investigador principal, Fernando Pagan, profesor de neurología de Georgetown y director médico del Programa de Neuroterapéutica Traslacional GUMC.

Posible mecanismo de acción

En marzo, el equipo de Georgetown publicó datos del ensayo fase 2 que muestra que Tasigna puede tener otros beneficios en el cerebro. Se observó, además, que con una dosis de 200 mg, el medicamento parecía aumentar los niveles de TREM2, una proteína antiinflamatoria del cerebro.

Dentro de las tirosinas quinasa está la ABL1 (Abelson: proteína vírica de la leucemia) codificada por el cromosoma 9q34. Este gen se fusiona con el gen BCR en el cromosoma Filadelfia, característico de la leucemia mieloide crónica (LMC).

La transcripción del gen fusionado BCR-ABL1 es también una tirosina quinasa que tiene funciones mediadores en la regulación del ciclo celular, cuyo efecto es generar un trastorno proliferativo clonal.

Pero tanto con dosis de 150 mg como de 300 mg, el medicamento no inhibió la tirosina quinasa Abl, informaron los investigadores. Así, este hallazgo sugiere que es poco probable que la inhibición de Abl cause la disminución de las proteínas neurotóxicas que observaron en los pacientes.

Más bien, piensan que es posible que el bloqueo de otras tirosina quinasas esté causando los efectos beneficiosos en el cerebro de los pacientes con Parkinson.

Se espera que el ensayo de fase 2 se complete en 2020. Posteriormente, los hallazgos clínicos deberán confirmarse en estudios muestrales más numerosos y que involucren a diversas poblaciones de pacientes, dijo Pagan.

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