Método para editar el genoma humano podría curar enfermedades genéticas

Las células de todos los seres vivos tienen toda su identidad químico-biológica y manual de instrucciones escrito con cuatro letras- A,C,G y T- que son los nucleótidos, constituyentes de las bases nitrogenadas, que a su vez forman unos dos metros de ADN, que se encuentran plegados magistralmente en el interior celular.

El desarrollo científico reciente ha permitido la creación de herramientas de edición genética, como la técnica CRISPR/Cas9 que ha revolucionado los laboratorios de genética desde el año 2012.

Esta herramienta molecular es capaz de encontrar el tramo de ADN deseado- una secuencia de nucleótidos específicos- y cortarlo de manera selectiva, con una especie de tijeras moleculares (la enzima Cas9), añadiendo si es preciso otro fragmento de ADN con un código genético alternativo que ha sido sintetizado por los científicos- incluidas las variantes genéticas asociadas con una enfermedad determinada- reemplazando así una mutación específica.

Pero pese a su gran potencial, esta técnica no está exenta de problemas, pues puede fallar y generar mutaciones indeseadas, al introducir errores en forma de inserciones y supresiones no controladas en el código genético, llamadas indel (contracción de inserción y deleción). Como resultado de estos errores, la mayor parte de las 75,000 variantes genéticas humanas asociadas a enfermedades no se pueden corregir de manera confiable en el laboratorio.

Editing prime

Pero un avance de 2017,  desarrollado por el químico norteamericano David Liu mejoró enormemente la precisión del sistema, permitiendo cambios de una sola letra (nucleótido) en los pares de bases del ADN por otra, entre adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T), en lugar de reemplazar segmentos enteros del código genético en forma simultánea, que podría ofrecer una precisión y eficiencia significativamente mayores en la edición genética que el estándar CRISPR/Cas9 actualmente en uso.

Este enorme avance significa que ahora se pueden realizar ediciones genéticas más específicas y precisas, aplicables, por ejemplo en la terapia génica, esperando poder curar enfermedades genéticas o en las cuales se produce una alteración genética secundaria a alguna patología.

El nuevo sistema, denominado edición de calidad («prime editing”) por sus inventores en el Broad Institute of MIT y la Universidad de Harvard, podría mejorar ostensiblemente gracias a una nueva proteína que permite la edición de alta precisión, para cuya creación, Liu ha juntado una variante nickasa de la nucleasa Cas9, que es capaz de escindir una cadena de ADN (pero no las dos, como lo hace la Cas9 normal) con la ayuda de una transcriptasa reversa o inversa.

Para que la herramienta molecular se dirija a un lugar concreto del genoma, Liu utiliza una hebra guía de ARN llamado pegARN, que parte del ADN y se copia al ARN guía, a través de una forma modificada de la enzima Cas9- que corta solo una hebra de ADN- y evita así las roturas de doble hebra que pueden introducir errores en el código.

Después de este proceso, la enzima transcriptasa inversa lee y copia directamente la información genética editada, que está contenida en el pegRNA en el sitio genómico específico, por lo que el prime editing escribe esta nueva información genética directamente en el genoma, para luego codificar una proteína también “editada”.

El equipo de Liu publicó sus hallazgos en la revista Nature , junto con los resultados de 175 experimentos de edición genética en células humanas y de ratón, incluyendo la corrección de las causas genéticas de patologías como la anemia de células falciformes y la enfermedad de Tay-Sachs, como explica Liu:»Con la prime edition, ahora podemos corregir directamente la mutación de la anemia falciforme a la secuencia normal y eliminar las cuatro bases de ADN adicionales que causan la enfermedad de Tay Sachs, sin cortar el ADN por completo o sin plantillas de ADN«.

El equipo detalla esos procedimientos de laboratorio, con los que obtuvieron menos subproductos no deseados e introdujeron cantidades menores de ediciones erradas que las obtenidas con el solo empleo de la Cas9.

Un prometedor comienzo

Si bien esta técnica es un avance muy prometedor, los investigadores enfatizan que todavía están al comienzo de las pruebas, pero que aún falta mucho por descubrir de qué es capaz  de lograr en más ensayos, ya que

«Se necesita mucha investigación adicional para comprender y mejorar aún más la edición principal en una amplia gama de tipos de células y organismos, para evaluar la edición principal fuera del objetivo de manera genómica y para caracterizar aún más el grado en que los editores principales pueden afectar las células «, escriben los autores.

Sin embargo, se vislumbra una oportunidad de grandes magnitudes en términos de ampliar la escala teórica y práctica de la edición genómica, pudiendo aplicar el uso de esta técnica, en un comienzo al menos, al 89% de las variantes genéticas humanas patógenas conocidas, según indican los científicos.

En los miembros de la comunidad científica existe una innegable emoción ante esta mejora sustancial de una técnica que ya era muy útil, ante la expectativa de una calidad excelente en la edición de genes, como expresó a Nature la investigadora, genetista Brittany Adamson, de la Universidad de Princeton, que no participó en el estudio : «Son los primeros días, pero los resultados iniciales parecen fantásticos«.