Descubren dos nuevos genes que se relacionan con la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) ha sido asociada con varios genes, que vuelven más propensos a padecerla a quienes los portan, siendo el más común el APOE.
Por su parte, existen otros genes, como el ABCA7, CLU y el CR1 que se han relacionado con ciertas alteraciones a nivel celular en el cerebro, que también incidirían en la aparición de la EA.
Algunas mutaciones en el gen TREM2 -que está involucrado en la regulación de la respuesta del cerebro frente a los procesos inflamatorios – también se han asociado con la enfermedad de Alzheimer, para la cual se demostró anteriormente que las personas que portan dos copias de esta mutación en particular (denominada Q33X) manifiestan un trastorno muy raro llamado enfermedad de Nasu-Hakola, caracterizado por la aparición de demencia en la mediana edad, acompañado de lesiones óseas poliquísticas con fracturas.
Una fracción muy pequeña de personas que desarrollan la enfermedad de Alzheimer-aproximadamente un 10%- padecen una forma rara de EA de inicio temprano, donde los signos y síntomas aparecen habitualmente entre los 30 y 60 años de edad.
También se conoce la existencia de mutaciones raras, que se refiere a aquellas que se presentan menos de un 1 % de la población, que parecen tener un papel muy importante en la enfermedad de Alzheimer, los que se siguen identificando en grupos de familias o incluso en etnias específicas.
Estudios de asociación del genoma
Una parte de la heredabilidad de la EA que aún permanece sin explicar puede deberse a variantes genéticas raras, cuyos efectos no se pueden identificar en estudios de asociación del genoma, porque se requieren tamaños muestrales muy grandes para observar relaciones que sean estadísticamente significativas.
Un grupo de investigadores se propuso identificar variantes genéticas asociadas con el riesgo de EA, realizando análisis de toda la secuencia de ADN para las porciones del genoma que codifican los genes- los exones- para lo cual estudiaron las secuencias de ADN de 5,617 personas con enfermedad de Alzheimer, junto con 4,594 individuos de control, cognitivamente sanos.
La información sobre las secuencias de ADN de los sujetos estudiados fueron aportados por el Proyecto de Secuenciación de la Enfermedad de Alzheimer, una iniciativa que es financiada por los National Institutes of Health (NIH), a partir del surgimiento de la Ley Nacional de Alzheimer del 2012.
Variantes genéticas raras
Los investigadores identificaron dos variantes genéticas extremadamente raras relacionadas con la enfermedad de Alzheimer: una de ellas está localizada en el gen TREM2 y la otra en el gen NOTCH3, información que fue publicada en la revista JAMA Network Open.
En palabras del autor Lindsay Farrer, quien es jefe de la división de Genética Biomédica de la Boston University: “Se considera que NOTCH3 es principalmente activo durante el desarrollo temprano del sistema nervioso, y su participación en el riesgo de enfermedad de Alzheimer sugiere que los eventos tempranos pueden dejarlo con una susceptibilidad a largo plazo para desarrollar la enfermedad. Esto plantea la pregunta: ¿Qué pasa si el Alzheimer es una enfermedad del desarrollo tanto como una enfermedad del envejecimiento?”. «El descubrimiento de las asociaciones de riesgo de Alzheimer con variantes genéticas raras puede conducir a nuevos conocimientos sobre las vías biológicas involucradas en la EA y las estrategias para desarrollar nuevos tratamientos y biomarcadores«.
Los investigadores también demostraron que los participantes del estudio afectados por EA, en comparación con los controles, tenían mayor número de mutaciones en los genes que se conocen por jugar un papel en la EA.
Aunque la mutación NOTCH3 que causa EA es de muy rara aparición en casi todos los grupos raciales, es mucho más frecuente en los judíos Ashkenazi: “Los portadores de la mutación NOTCH3 no están relacionados, pero la mutación en todos ellos parece descender de un ancestro común. «Un estudio más a fondo de los antecedentes genéticos de estos sujetos reveló que probablemente sean judíos ashkenazis, es decir, judíos de Europa del Este«, por lo que Farrer supone que si los hallazgos de la mutación NOTCH3 se confirman en una gran cantidad de judíos ashkenazi, se podría crear una prueba diagnóstica y predictiva de EA para esa población en particular. Además, es de esperar que el estudio conduzca a pruebas que sirvan para predecir el riesgo de un individuo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y así poder desarrollar tratamientos.
Implicancias y limitaciones del estudio
Los investigadores evidenciaron que diferentes tipos de mutaciones en el mismo gen o dosis variables de una mutación determinada pueden asociarse con distintos tipos de demencia. Estos hallazgos indican que mínimas diferencias en la estructura o concentración de proteínas específicas- determinada por los genes- pueden relacionarse con diferentes cuadros clínicos.
En el estudio, por tener la limitación del pequeño tamaño de la muestra, no se pudo establecer una significación estadística. Otro aspecto a considerar es que los participantes del estudio podrían estar más relacionados genéticamente que lo que los investigadores suponían.
Farrer agregó que pese a las limitaciones antes indicadas, los hallazgos fueron importantes «porque cada nueva variante genética rara proporciona algo como un ‘experimento natural’; cada uno brinda una ventana a los posibles mecanismos y vías subyacentes que conducen a la enfermedad de Alzheimer. La comprensión de estos mecanismos y vías puede llevar a nuevos objetivos de drogas para la prevención o tratamiento«.
