Descubren un mecanismo responsable de la resistencia de los tumores a la radioterapia

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En la actualidad, la medicina cuenta con diversas estrategias terapéuticas contra el cáncer, dentro de ellas está la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, con la inclusión de nuevos fármacos, así como de la terapia génica o la inmunoterapia, que ofrecen esperanzas de mayor efectividad en un futuro cercano.

La radioterapia es un tratamiento contra el cáncer ampliamente utilizado, ya que se emplea en el 50-60% de los pacientes oncológicos. Lamentablemente, los tratamientos abordan un desafío de larga data y difícil manejo: hasta el 40% de los grandes tumores presentan resistencia a la radioterapia, complicando significativamente el tratamiento. Poder superar esa resistencia podría ser de gran ayuda para el tratamiento de los cánceres, especialmente de aquellos que son muy agresivos o  que no se pueden extirpar quirúrgicamente.

Un esperanzador descubrimiento

Un estudio realizado por parte del Ludwig Cancer Research ha descubierto un mecanismo clave por el cual los tumores desarrollan resistencia a la radioterapia. Además, apunta a cómo se podría superar esa resistencia con medicamentos que actualmente están en fase de desarrollo. Estos hallazgos, son informados en el número actual de la revista Nature Communications.

Según explica Ralph Weichselbaum, co -director del Ludwig Center at Chicago, quien además dirigió el estudio junto con Yang-Xin Fu, del UT Southwestern Medical Center: “Se sabe desde hace tiempo que la radiación induce inflamación, y hemos demostrado en nuestro trabajo anterior que lo hace a través de un sensor molecular que se encuentra en las células, conocido como estimulador de los genes de interferón o STING”. “Sin embargo, hay un lado oscuro de la radiación: después que causa una la respuesta inflamatoria que provoca un ataque inmune contra las células cancerosas en el tumor irradiado, ocasiona un tipo de inflamación que suprime la respuesta inmune“.

STING es capaz de detectar fragmentos de ADN intracelular que han sido generados en aquellas células dañadas por la aplicación de radiación de alta energía. Estos fragmentos se asocian a la producción de interferón tipo 1, que son las moléculas causantes de la activación de los linfocitos T killer, que en gran medida causan la destrucción de los tumores inducida por el uso de la radioterapia.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que esta misma cascada de reacciones de señalización de STING / Interferón Tipo 1 también podría servir para explicar la resistencia que los tumores desarrollan a la radioterapia prolongada.

Según descubrieron, la inmunosupresión es causada por la llegada de células inmunitarias supresoras conocidas como células supresoras derivadas de mieloides monocíticos (M-MDSCs) que se infiltran en el tumor, debido a la señalización que permanece por largo plazo de STING / interferón tipo 1.

Metodología de trabajo

Los científicos utilizaron modelos de ratón con tumores de pulmón y colon, donde encontraron que las M-MDSCs infiltrantes del tumor expresaban un receptor de superficie celular conocido como CCR2, cuyo ligando se encuentra en dichas células tras la activación de STING.

Posteriormente, crearon ratones genéticamente diseñados para que sus células M-MDSCs carecieran del receptor CCR2, con los que probaron la radioterapia, que mostró una disminución significativa de la resistencia del tumor a este tratamiento.

Para determinar si este efecto podría ser útil en la práctica clínica, los investigadores comprobaron que este fenómeno era reproducible en ratones que expresan el CCR2, a través del uso de anticuerpos contra este receptor.  Más aún, en ambas poblaciones de ratones, la destrucción de tumores se incrementó significativamente cuando la terapia de radiación se administró conjuntamente con un fármaco activador de STING y de anticuerpos anti-CCR2.

Lo que hicimos al combinar esos tratamientos fue estimular el sistema inmunitario mientras se aliviaba la supresión inmune, y eso funcionó mejor para mejorar las respuestas a la radioterapia, más de lo que lo hizo solo“, explicó Weichselbaum.

Desarrollos farmacológicos asociados

Mientras tanto, las compañías farmacéuticas están desarrollando medicamentos a base de STING como terapia anticancerígena. Uno de estos fármacos se está evaluando actualmente en ensayos clínicos, siendo utilizado en combinación con el bloqueo del punto de control, un tipo de inmunoterapia que incrementa el ataque de linfocitos T en ciertos tipos de tumores.

Por su parte, los anticuerpos anti-CCR2 también están en experimentación como posibles agentes inmunoterapéuticos, por lo que el estudio actual pretende sentar las bases para combinar sinérgicamente estos fármacos experimentales para mejorar los efectos de la radioterapia para una amplia variedad de tumores sólidos.

En palabras de Weichselbaum:”Lo que hemos demostrado en este estudio preclínico es que si bloquea la afluencia de estos MDSC, puede, en gran medida, adelantarse a la resistencia a la radioterapia“, “Nuestro estudio actual es de relevancia inmediata para la radioterapia, pero creemos que también puede tener implicaciones significativas para la quimioterapia y la inmunoterapia“.

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