Surgen fármacos para tratar patologías causadas por los neutrófilos
Si bien los neutrófilos son los grandes soldados del sistema inmunitario antipatógenos, también pueden ocasionar notables daños, enfermedades crónicas y autoinmunes en el organismo. Por este motivo, se están probando diversos fármacos y mecanismos para bloquear algunas de estas funciones.
Los neutrófilos son células inmunitarias asociadas a sus funciones inmunitarias, pues migran al sitio de una lesión o infección, donde son vitales para defendernos de los agentes patógenos. Constituyen alrededor del 70 % de los glóbulos blancos que circulan en la sangre.
Para esto, cuentan con la ayuda de sustancias quimiotácticas y receptoras en su superficie que ayudan a detectar moléculas liberadas por el tejido dañado, como el receptor CXCR2.
Si estas células se encuentran con microbios, atacan por múltiples vías: fagocitan a los patógenos, liberan sustancias antimicrobianas y, a veces, lanzan redes de ADN, conocidas como trampas extracelulares de neutrófilos (NET).
Con técnicas como la secuenciación de ARN unicelular, los investigadores han descubierto que existen variedades de neutrófilos cuyas propiedades pueden variar según la hora del día. Se ha observado en los humanos que estas células son mucho más agresivas por la noche que durante el día, y activan diferentes genes según la hora.
Esta diversidad permite su especialización, como es el caso de neutrófilos que controlan la actividad de otras células inmunes, como la estimulación de las células T para atacar a los patógenos o controlarlas.
Los neutrófilos, al ingresar a un tejido dañado que no está infectado, cumplen funciones regenerativas, ya que liberan ciertos químicos que estimulan la neoformación de vasos sanguíneos y la producción de células de reemplazo.
El “lado oscuro” de los neutrófilos
Sin embargo, en las últimas dos décadas se han realizado estudios que han mostrado algunos aspectos contraproducentes de los neutrófilos, como es el caso de la enzima elastasa, que los neutrófilos liberan para matar a las bacterias invasoras. También pueden erosionar la matriz extracelular y el sostén estructural celular.
En el caso de los NET, pueden provocar enfermedades autoinmunes, como el lupus, y estimular la formación de coágulos de sangre en la trombosis venosa profunda. También pueden empeorar las placas ateromatosas al promover la inflamación. Estos NET de los neutrófilos pueden incluso propagar las metástasis.
Los neutrófilos también pueden funcionar de forma anómala, como en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), donde parecen perder su sentido de dirección hacia las bacterias. Los investigadores sospechan que estos neutrófilos errantes liberan elastasa y otras moléculas en lugares equivocados, incluidos los pulmones, lo que causa el daño tisular observado en esta patología respiratoria.
Y a medida que se produce el envejecimiento, los neutrófilos pierden su efectividad para combatir infecciones y se vuelven más dañinos para el propio cuerpo.
Medicamentos para “restringir” neutrófilos
«Ahora estamos comenzando a comprender que los neutrófilos están relacionados con muchas enfermedades que afectan a nuestra población», dijo la neumonóloga Elizabeth Sapey, de la universidad de Birmingham en el Reino Unido.
En base a los hallazgos relacionados con los efectos dañinos de los neutrófilos, se pensó en interferir en su función celular, tras constatar que no dejan indefenso al organismo contra los patógenos. Por lo que, hace más de 10 años, algunas compañías comenzaron a desarrollar compuestos que inhiben la elastasa de neutrófilos.
Otros buscaron afectar la capacidad de migración de los neutrófilos, que son defectuosas en patologías como la EPOC, al inhibir la enzima PI3K, involucrada en el control del movimiento celular.
En un estudio con 90 pacientes en un ensayo de fase II, el medicamento AZD5069, que bloquea al receptor CXCR2, ayudó a los neutrófilos a migrar a los sitios de infección e inflamación.
Esto fue realizado por el farmacólogo clínico Albert Ferro del King’s College London y por sus colegas con la intención de evitar la invasión de los ateromas de las arterias obstruidas. Estas placas se vuelven más propensas a fracturarse y a generar coágulos de sangre, lo que puede desencadenar ataques cardíacos. Se espera que este ensayo pionero tenga resultados para 2021 o 2022.
Actualmente, los investigadores están desarrollando nuevas estrategias, como las enzimas destructoras de ADN, para fragmentar los NET y prevenir los coágulos sanguíneos.
Probando el alvelestat
El hematólogo y oncólogo Steven Pavletic y unos colegas, del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., en un ensayo de seguridad de fase I, comenzaron a administrar grandes dosis de alvelesta (un inhibidor de elastasa de neutrófilos) a pacientes con bronquiolitis obliterante, que afecta a un porcentaje significativo de personas que reciben trasplantes de células madre hematopoyéticas durante el tratamiento del cáncer.
Como los neutrófilos transitan por los pulmones, pueden estimular la acumulación de tejido cicatricial en los bronquiolos obstruyéndolos, con una dificultad respiratoria semejante a un asma constante.
Si bien este medicamente no revertirá la bronquiolitis obliterante, podría evitar que la enfermedad empeore.
Función inmune
Los investigadores tratan de inhibir a los neutrófilos para tratar una enfermedad autoinmune rara en la que el sistema inmunitario produce autoanticuerpos antineutrófilos, condición conocida como vasculitis por autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA). Esto produce inflamación y daño renal, lo que resulta en una alta mortalidad.
En un ensayo reciente en el que participaron 331 pacientes con vasculitis por ANCA, los científicos probaron el fármaco experimental avacopan, que obstaculiza la proteína sanguínea C5a, que ayuda a estimular a los neutrófilos para liberar sus contenidos proinflamatorios para producir mejoras en la función renal de los pacientes.
Sapey y sus colegas optan por otra vía, pues creen que rejuvenecer los neutrófilos podría estimular la función inmune en las personas mayores.
Descubrieron que la simvastatina (un hipolipemiante) hacía a las personas menos vulnerables a las infecciones al aumentar la precisión de la migración de las células.
Ahora están planeando un estudio más amplio del fármaco, pues podría atacar otros problemas bacterianos comunes en los ancianos, como las infecciones del tracto urinario y la piel.
Ensayos clínicos
Los ensayos clínicos en curso buscan tratar una variedad de enfermedades al dirigirse a las proteínas de los neutrófilos que provocan el daño tisular, sin afectar su capacidad defensiva.
| CONDITION | TARGET | DRUG | STATUS | DRUG MANUFACTURER |
|---|---|---|---|---|
| ANCA vasculitis | C5a (molecule that helps switch on neutrophils) | Avacopan | Phase III completed | ChemoCentryx |
| Chronic obstructive pulmonary disease | CXCR2 (receptor that helps guide neutrophils to damaged tissue) | Danirixin | Phase II completed | GlaxoSmithKline |
| Cardiovascular disease | CXCR2 | AZD5069 | Phase II underway | AstraZeneca |
| Asthma | PI3K (protein that helps control neutrophil migration) | Nemiralisib | Phase II completed | GlaxoSmithKline |
| Cystic fibrosis | Neutrophil elastase (tissue-damaging enzyme) | POL6014 | Phase I/II underway | Santhera Pharmaceuticals |
| Pulmonary arterial hypertension | Neutrophil elastase | Elafin | Phase I underway | Proteo Biotech |
Y a medida que los científicos profundizan en la comprensión de la biología celular neutrofílica, pueden encontrar nuevas enfoques para emplear en el futuro.
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