La eficacia de la inmunoterapia anticancerígena podría depender del sexo del paciente
La inmunoterapia contra el cáncer se ha posicionado como uno de los avances más importantes en el tratamiento del cáncer en la última década y ha pasado a formar parte del tratamiento estándar para algunos tipos de cáncer, incluido el melanoma y el cáncer de pulmón no microcítico, además, se están llevando a cabo estudios para determinar su efectividad en el tratamiento de otros tipos de cánceres.
En el organismo, tan solo en un 30% de los tumores, el sistema inmune empieza reconociendo y atacando a las proteínas anormales que sintetizan y secretan las células neoplásicas malignas, pero después de un tiempo, cuando el cáncer empieza a generar mecanismos para ocultarse, las células inmunitarias pierden su efectividad y los tumores retoman su proliferación.
Para estos casos, son útiles fármacos como los inhibidores de CTL4 y de PD-1- que logran que el sistema inmune vuelva a reconocer la enfermedad y a destruir las células malignas. Sin embargo, el 70% restante de los tumores presentan mayor complejidad y no son detectados desde su inicio por las defensas, sin que aún se conozca la forma para revertir esta situación.
Además, tampoco se conoce de manera exacta qué pacientes responderán satisfactorimente y cuáles presentaran una baja o nula respuesta al tratamiento.
El estudio
El sexo de un paciente podría afectar la eficacia de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer, según un nuevo metaanálisis llevado a cabo a partir de 20 ensayos aleatorizados, publicado en The Lancet Oncology.
Para realizar este estudio, combinaron los datos provenientes de 20 ensayos aleatorios publicados previamente, incluyendo un total de 11,351 pacientes con cáncer avanzado que habían recibido un inhibidor del punto de control inmunitario (ipilimumab, tremelimumab, nivolumab o pembrolizumab) para cánceres en estados avanzados o metastásicos.
Estos 11,351 pacientes incluían un 32% de melanoma, un 31% de cáncer no microcítico de pulmón, además de carcinoma de células renales, cáncer urotelial, cáncer de cabeza y cuello.
De los incluidos en el análisis, un 67% eran varones y 33% eran mujeres.
Observaciones respecto de la muestra
La evidente subrepresentación de pacientes mujeres en los ensayos clínicos revisados se observa en el hecho que este grupo constituía menos de un tercio de la población general, lo que significa que es probable que los ensayos individuales no puedan evidenciar de manera confiable la relación entre el sexo y la eficacia del tratamiento.
Los hallazgos del metanálisis incluyeron la necesidad de analizar de manera específica por diferencia de sexo, para evitar interpretaciones erróneas en el grupo de las mujeres debido a los resultados que se obtienen a partir de pacientes varones.
Si bien existen estudios previos que han demostrado que los hombres tienen un riesgo casi dos veces mayor de mortalidad por todos los cánceres que las mujeres, hecho que se puede deber a factores de tipo conductuales y biológicos, pero puntualmente en este estudio, los autores analizaron de manera específica las diferencias en la supervivencia de los pacientes tratados con inmunoterapia.
Resultados
En términos generales- tanto para hombres como para mujeres- la inmunoterapia mostró mayor efectividad con respecto al grupo control, que pudo haber recibido un placebo u otro tipo de medicamento contra el cáncer.
Sin embargo, hubo una mayor supervivencia para los hombres en comparación con las mujeres, independientemente del tipo de cáncer y el tipo de fármaco administrado. En promedio, la ganancia de supervivencia relativa fue el doble del tamaño de los hombres en comparación con las mujeres.
En base a estos hallazgos, el autor del estudio, el Dr. Fabio Conforti, del Instituto Europeo de Oncología, Milán (Italia) explica: «El pronóstico de un individuo dependerá de múltiples variables, incluido el tipo de cáncer y los medicamentos utilizados, y las inmunoterapias continúan siendo el tratamiento estándar para varios cánceres, con una supervivencia a menudo mucho mejor que otras drogas. El tratamiento para las mujeres no debe modificarse en base a estos hallazgos, sino que debemos comprender más acerca de los mecanismos para garantizar que estos nuevos tratamientos se puedan optimizar tanto para hombres como para mujeres «.
Con respecto al papel del sexo en esta mejora de la supervivencia, los autores creen que puede verse afectada la potencia y efectividad del sistema inmune, tanto en su respuesta a patógenos como en lo que a prevalencia de enfermedades autoinmunes se refiere, lo que afectaría la respuesta inflamatoria e enfermedades crónicas, incluido el cáncer, así como su respuesta ante las terapias medicamentosas.
Los autores agregan que también se han realizado hallazgos con respecto a diferencias por sexo en el sistema inmune a nivel celular, que se den probablemente como el resultado de variadas interacciones entre los genes, las hormonas, el ambiente y la composición de la microbiota de cada individuo.
Las vías del inhibidor del punto de control inmunitario (CTLA-4 y PD-1) cumplen un papel importante en la inmunosupresión inducida por tumor, y los estudios llevados a cabo en animales han sugerido que las hormonas sexuales pueden modular algunas de estas vías. En el caso de los ratones, hembras y machos muestran diferentes respuestas a los anticuerpos monoclonales anti-PD-L1, por lo que las diferencias por sexo deberían investigarse en los ensayos llevados a cabo con humanos.
Limitaciones del estudio
Los autores señalan varias limitaciones, incluyendo que el metanálisis se basa en resultados obtenidos de publicaciones, en lugar de emplear datos de pacientes individuales.
Los investigadores también señalan que los cánceres de pulmón de células no pequeñas mutados en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) son menos sensibles a los inhibidores del punto de control inmunológico que los tumores de cáncer de pulmón de células no pequeñas tipo EGFR, y son más comunes en pacientes mujeres que en pacientes de sexo masculino. Sin embargo, la mayoría de los cánceres de pulmón no microcíticos (94%) incluidos en el metanálisis eran de tipo salvaje, lo que indica que las diferencias dependientes del sexo en la eficacia de los inhibidores del punto de control inmunitario no se relacionaron exclusivamente con el tipo de la mutación.
Un comentario escrito por Omar Abdel-Rahman, la Universidad Ain Shams (Egipto) y la Universidad de Calgary (Canadá), advierte que el metanálisis incorpora un grupo diverso de tumores sólidos, que difieren en sus múltiples características entre hombres y mujeres, que pueden afectar los resultados obtenidos en los tratamientos realizados con inhibidores del punto de control inmunitario. Además, señala la existencia de características de estilo de vida o de tipo conductual que pueden repercutir en los resultados obtenidos.
Dadas las limitaciones de esta investigación, los investigadores concluyen que se necesitan más estudios prospectivos que sean específicos para el tipo de cáncer y que consideren los posibles factores de confusión antes de poder determinar la influencia del sexo del paciente sobre la eficacia de los inhibidores del punto de control inmunitario.
