Equipo internacional realizó un completo “mapa genómico del cáncer”

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Se publicó el estudio más grande jamás realizado en base al análisis de genomas tumorales completos, lo que proporcionó valiosa información de cómo los fallos del ADN favorecen el crecimiento de los tumores. Dichas secuencias podrían usarse para realizar un diagnóstico más precoz y con miras a diseñar un tratamiento molecular para cada paciente.

El cáncer corresponde a una enfermedad del genoma causada por la alteración celular que ocasiona mutaciones somáticas en genes que son clave en la oncogénesis. Estas mutaciones alteran el normal funcionamiento de las vías involucradas en la regulación de la duplicación, crecimiento celular e interacciones con el ambiente del tejido. 

Si bien existe un mecanismo de reparación del ADN que debería proteger y corregir los daños del genoma, este se puede encontrar alterado y generar la introducción de varias mutaciones, lo que origina células anómalas y tumores malignos.

Los estudios publicados anteriormente, como los del Cancer Genome Atlas (TCGA) financiado por los EE. UU ., analizaron solo el «exoma» que corresponde al ADN codificador de proteínas (constituyente de solo el 1 % del genoma de los tumores) por un tema de costos y de facilidad en su realización, pero esta restricción ha excluido del conocimiento a muchos cambios cruciales que podrían desencadenar la oncogénesis. 

Un extenso estudio

Para remediar esta exclusión de la mayor parte del genoma, un gran estudio, publicado en la revista Science, fue realizado por el consorcio Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG). Contó con la participación de más de 1300 científicos y médicos pertenecientes a 37 países que estudiaron los genomas completos de 2658 pacientes, incluidos exones e intrones. Se analizaron 38 tipos de cáncer, desde el mamario hasta el de hígado. 

El hecho de que este proyecto internacional haya analizado con mayor detalle el 99 % restante del genoma permite el análisis de aquellas regiones clave que controlan la activación y la desactivación de los genes involucrados en la patogénesis del cáncer.

El equipo del estudio PCAWG analizó datos que otros grupos de investigadores habían puesto a disposición gratuita en las bases de datos. 

Mutaciones y tumores

Los hallazgos evidenciaron algo que los científicos sospechaban hace tiempo: los tumores están causados por mutaciones en genes y en elementos del genoma que pueden ser modificados.

Si bien el análisis no encontró muchas mutaciones impulsoras (nuevas) dentro de los genes ni ADN no codificante que estimulen el crecimiento celular en los tumores, hallaron «muchas más formas de cambiar esas vías» de crecimiento del cáncer, dijo un miembro del proyecto Lincoln Stein, del Instituto de Investigación del Cáncer de Ontario.

A su vez, descubrieron que en aproximadamente una quinta parte de los tumores se observó cromotripsis, fenómeno en el que los cromosomas son completamente fragmentados y posteriormente se reorganizan de forma aleatoria.

Los investigadores observaron que cada tumor tenía de cuatro a cinco mutaciones conductoras en promedio, que le otorgan ventajas de crecimiento a la célula para su transformación tumoral. 

En el 91 % de las muestras tumorales analizadas pudieron identificar al menos un gen conductor del cáncer, pero el 5 % de los tumores no tenían controladores aparentes, por lo que se necesitará más trabajo para identificarlos.

Otro equipo del PCAWG descubrió cómo rastrear la evolución de las mutaciones en las biopsias tumorales, tras encontrar que estos cambios iniciales, a menudo, surgen varios años o incluso décadas antes de que se diagnostique el cáncer. Esto sugiere que en muchos casos podría detectarse y tratarse con anticipación al desarrollo del tumor. 

Un equipo aparte, también perteneciente al mismo consorcio, encontró nuevos patrones de mutaciones que resultan de exposiciones a agentes ambientales cancerígenos, como el humo del tabaco. 

Utilidad clínica y pasos futuros

Algunos países, como el Reino Unido, ya están avanzando hacia la secuenciación del genoma completo del tumor de cada paciente con cáncer,  para poder guiar el tratamiento personalizado, aunque el costo total sigue siendo de miles de dólares por genoma, dice Campbell. El análisis de PCAWG podría ser «un modelo para estos programas nacionales», aclara. 

El consorcio PCAWG también ha comenzado a agrupar registros clínicos y genomas de 100 000 pacientes para crear un banco de datos, al que los médicos podrían recurrir para determinar el mejor tratamiento basado en el genoma tumoral de un paciente.

Los investigadores Cieslik y Chinnaiyan señalan que la mayor parte de la misma información podría obtenerse combinando datos de exoma con pruebas más baratas, como la secuenciación de ARN y los ensayos de reordenamiento. «Aún está por verse si la secuenciación del genoma completo es el mejor método en la clínica», dice Cieslik. Pero la gran cantidad de datos del estudio PCAWG, que ahora está disponible gratuitamente para los investigadores, ayudará a los biólogos a comprender los mecanismos del cáncer.

Pero los científicos advierten que, si bien los medicamentos dirigidos acorde al genoma particular del tumor pueden ser menos tóxicos y más potentes que la quimioterapia convencional, la mayoría de los tumores de los pacientes desarrollan resistencia al fármaco y vuelven a crecer. Debido a esta respuesta, el paciente puede necesitar otro medicamento para matar las células resistentes. «Es cierto que este tipo de secuencia no significará que todos los cánceres estén curados», dice Campbell, «pero nos indica dónde deberíamos pensar en desarrollar medicamentos para prevenir la resistencia o tratarla una vez que surja». 


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